Guru Aini mengisahkan perjalanan Bu Desi Istiqomah, seorang guru muda idealis yang dikirim mengajar ke pelosok desa Ketumbi. Didorong semangat mengabdi dan cinta pada matematika, Bu Desi bertekad menemukan murid berbakat di tempat terpencil itu.

Namun, harapannya diuji saat bertemu Aini, siswi yang benci matematika dan tak pernah berhasil memahaminya. Semangat belajar Aini baru muncul ketika sang ayah jatuh sakit. Demi impian menjadi dokter dan menyembuhkan ayahnya, Aini bertekad menaklukkan pelajaran yang paling ia takuti.

Di bawah bimbingan Bu Desi, Aini menapaki jalan penuh perjuangan: dari nol, dari kebingungan, dari rasa takut. Bagi keduanya, ini bukan sekadar pelajaran matematika—ini adalah pelajaran hidup, ketekunan, dan harapan.

Dengan gaya khas Andrea Hirata yang hangat dan jenaka, Guru Aini adalah cerita tentang kekuatan mimpi, pentingnya guru, dan bagaimana cinta serta tekad bisa mengubah yang mustahil menjadi mungkin.