The Sign of the Four mempertemukan kembali sang detektif jenius Sherlock Holmes dan sahabat setianya, Dr. John Watson, dalam sebuah misteri yang melibatkan harta karun tersembunyi, pengkhianatan, dan dendam masa lalu.

Saat Mary Morstan datang meminta bantuan, ia membawa kisah aneh: ayahnya hilang secara misterius satu dekade lalu, dan sejak enam tahun terakhir, ia menerima mutiara-mutiara mahal dari pengirim anonim. Kini, si pengirim mengundangnya bertemu, dan ia khawatir ada bahaya mengintai.

Holmes dan Watson pun terlibat dalam kasus yang membawa mereka menyelami kisah kelam dari masa kolonial India, pengkhianatan di penjara Andaman, dan pencurian harta karun legendaris milik empat sekutu. Jejak mereka menuntun pada pembunuhan misterius, pesan rahasia bertanda “The Sign of the Four”, dan perburuan dramatis di sepanjang Sungai Thames.